HER2阳性乳腺癌TKIs治疗相关腹泻管理的多学科专家共识

发布日期：

2025-05-13

制定者：

中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会

出处：

中国肿瘤临床,2025,52(5):217-233.

AI大纲：

背景

抗HER2 - TKIs成HER2阳性乳腺癌重要治疗选择，常见不良反应为腹泻，影响治疗及患者生活
国内缺乏统一诊疗和管理措施，制定《共识》提供指导

抗HER2-TKIs相关腹泻的定义与分级

定义：抗HER2-TKIs治疗导致排便次数增多（＞3次／d），粪质稀薄（含水量＞85%），可伴黏液或未消化食物
分级：依据美国国立癌症研究所（NCI）常见不良反应术语评定标准（CTCAE）5.0版，分5个等级，助调整剂量和对症处理

抗HER2-TKIs相关腹泻的发生率与发生特点

奈拉替尼
- 单药治疗：ExteNET研究显示各级腹泻发生率，中位发生与持续时间，剂量调整情况；单药治疗早期HER2阳性乳腺癌，多数腹泻在治疗第1个月，持续时间短，前3周易因腹泻调整剂量
- 联合治疗：NALA研究中3级腹泻发生率及与ExteNET研究对比情况；联合卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌，3级腹泻发生率及发生时间情况，采取预防措施后发生率降低
拉帕替尼：不同研究中联合卡培他滨治疗的腹泻发生率，单药或联合曲妥珠单抗治疗的情况；联合卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌：不同研究中腹泻发生率相对稳定，多为轻中度；单药或联合曲妥珠单抗治疗：不同研究中各级腹泻发生率、因腹泻减量和停药比例情况
吡咯替尼：不同研究中联合治疗的腹泻发生率、发生与持续时间，主动腹泻管理策略效果；联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌：不同研究中各级腹泻发生率、发生时间及持续时间情况；联合曲妥珠单抗与多西他赛治疗HER2阳性晚期乳腺癌：各级腹泻发生率、发生时间及持续时间情况，腹泻可管可控；联合曲妥珠单抗和多西他赛新辅助治疗HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌：腹泻发生率、发生时间及持续时间情况，主动腹泻管理策略可降低3级腹泻发生率
图卡替尼：HER2CLIMB和HER2CLIMB - 02研究中的腹泻发生率、发生与缓解时间、剂量调整比例；联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌：各级腹泻发生率、首次腹泻发生及缓解时间、因腹泻调整剂量情况；联合恩美曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌：各级腹泻发生率

抗HER2-TKIs相关腹泻的诊断与风险评估

诊断
- 考虑药物关联：关注治疗前后腹泻症状变化，排除其他病因；考虑药物导致可能性：关注治疗前腹泻症状，腹泻与用药时间关联
- 排除手段
  - 病史询问：了解治疗前腹泻情况等多种信息
  - 实验室检测：常规检测及特殊情况检测项目
  - 影像学检查：不同情况推荐的检查及影像学表现
- 新发或原有腹泻加重，考虑抗HER2-TKIs相关腹泻；确诊前排除其他病因，必要时详细询问病史、检测和检查
危险因素
- 自身因素
  - 女性
  - 低体质量（体质量＜45kg）
  - 高龄（年龄≥60岁）
  - 遗传因素
  - 东亚人群
- 外界因素
  - 抗生素使用
  - 肿瘤治疗与共病
  - 营养不良与肌少症
- 自身因素：女性、低体质量、高龄、遗传因素、东亚人群易发生严重腹泻
- 外界因素：抗生素使用、肿瘤治疗、共病情况、营养不良与肌少症增加腹泻风险

抗HER2-TKIs相关腹泻的处理方法

药物治疗与剂量调整

单纯性腹泻
- 保守治疗：调整饮食和生活习惯、口服补液、洛哌丁胺；调整饮食和生活习惯、口服补液、给予洛哌丁胺，记录大便次数
- 症状缓解至≤1级或基线水平，恢复原剂量治疗；24h缓解可继续用药
- 24h无缓解，调整洛哌丁胺用量
- 48h无缓解，考虑加药或暂停治疗
复杂性腹泻
- 暂停治疗，入院监测，静脉补液，止泻治疗；暂停用药：暂停抗HER2 - TKIs治疗（联用化疗时同时停用），4级腹泻永久停用；入院监测：收住入院，监测多项指标，采集粪便样本
- 有感染症状，抗感染治疗
- 48h无改善，加用奥曲肽，咨询专家
- 症状改善，继续治疗至≤1级或基线水平
- 根据首次出现3级腹泻情况，调整后续治疗方案
药物治疗使用与注意事项
- 洛哌丁胺：抗HER2-TKIs相关腹泻治疗一线用药，不同腹泻情况用法用量不同，注意过度给药可能致麻痹性肠梗阻
- 奥曲肽：与洛哌丁胺联用或与其他止泻药联用，治疗特定情况腹泻，治疗期间监测肝功能
- 复方地芬诺酯片：用于急慢性功能性腹泻及慢性肠炎，饭后服，有成瘾性，特定患者禁用或慎用
- 谷氨酰胺胶囊：改善胃溃疡和十二指肠溃疡症状，在抗HER2-TKIs相关腹泻使用需更多研究
- 蒙脱石散：用于成人及儿童急、慢性腹泻，可能影响吡咯替尼疗效，应用需谨慎
- 消旋山莨菪碱片：解除平滑肌痉挛等，特定患者慎用，急腹症未明确不宜用，夏季用可能使体温升高
- 匹维溴铵片：用于肠道功能紊乱有关症状，特定遗传病患者不建议服用
- 盐酸小檗碱片：用于肠道感染，特定患者禁用
- 复方黄连素片：用于大肠湿热等相关症状，作用未明确
- 抗生素：腹泻伴感染患者使用，选择需考虑过敏史和耐药史
重新恢复抗HER2-TKIs使用策略
- 奈拉替尼相关复杂性腹泻：暂停治疗，缓解情况不同恢复剂量不同，重新服用时给予洛哌丁胺
- 吡咯替尼联合卡培他滨：先暂停卡培他滨，未缓解再暂停吡咯替尼，恢复至≤1级后恢复用药
- 吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛：暂停用药，恢复至≤1级且并发症消失后使用
- 拉帕替尼联合卡培他滨或图卡替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗：暂停治疗，缓解至≤1级后降低剂量恢复应用
抗HER2-TKIs剂量调整：不同药物不同调整次数对应不同剂量

肠道菌群调整

益生菌和膳食纤维改善肠道微生态；改善肠道微生态，调节免疫，抑制病原体，免疫低下患者使用需酌情
免疫功能低下患者慎用益生菌
粪便微生物群移植术可能成为治疗选择
常见益生菌使用与注意事项
- 双歧杆菌活菌：形成生物屏障，勿高温，避免与抗菌药同服
- 双歧杆菌乳杆菌三联活菌：调整菌群平衡，适宜冷藏，开袋尽快服用
- 双歧杆菌四联活菌：抑制致病菌，开袋不宜久存
- 枯草杆菌二联活菌：补充菌丛，勿高温，水温不宜≥40°C
- 复合乳酸菌：抑制腐败细菌，勿高温
- 酪酸梭菌二联活菌：抑制致病性菌，勿用热开水送服
- 地衣芽孢杆菌活菌：拮抗致病菌，勿高温，避免与抗菌药同服
- 布拉氏酵母菌：抑制病原微生物，特定患者禁用

支持治疗

饮食调整
- 单纯性腹泻：加强补液，进食易消化食物；侧重补液和易消化食物，好转后过渡普食
- 复杂性腹泻：额外营养补充，补充维生素和益生菌；注重额外营养补充，补充维生素和益生菌，定期营养评估
- 总体建议：选择易消化食物，少食多餐，避免特定食物
营养评估：有营养不良风险患者，每4 - 6周评估
能量及营养素摄入建议
- 下床活动患者：$25\sim 30kcal/(kg\cdot d)$
- 长期卧床患者：$20\sim 25kcal/(kg\cdot d)$
- 碳水化合物：占总能量$55%\sim 65%$
- 脂肪：占总能量$35%\sim 50%$
- 蛋白：超过$1g/(kg\cdot d)$ ，最好$1.5\sim 2.0g/(kg\cdot d)$
生活方式和社会行为调整
- 减少烟酒摄入
- 注意休息
- 保证充足睡眠
- 避免影响抗HER2-TKIs吸收代谢的食物或药物
- 避免与CYP3A4/CYP3A5诱导剂或抑制剂联合，避免特定食物
- 不同药物服药时间和饮食要求不同
保持水电解质平衡
- 单纯性腹泻：口服补液，$30\sim 35mL/kg$ ；口服补液，明确每日摄入量和可选液体
- 复杂性腹泻：静脉补液；静脉补液，精确计算补液量

抗HER2-TKIs相关腹泻并发症及处理

脱水
- 判断性质：病史、临床表现、血钠水平
- 评估程度：病史、皮肤弹性、循环状况、尿量
- 处理
  - 单纯性腹泻：初期多饮水，伴脱水用口服补液盐；初期多饮水；伴脱水用口服补液盐，低渗ORS安全性优
  - 复杂性腹泻：静脉补液
电解质紊乱
- 低钾血症
  - 诊断：血钾低于$3.5mmol/L$
  - 治疗：分次补钾，每日$40\sim 80mmol$ ，少数$100\sim 200mmol$ ，静脉补钾不超$40mmol/L$ ，速度不超$20mmol/h$
- 低钙血症
  - 诊断：血钙低于$2mmol/L$
  - 治疗：$10%$ 葡萄糖酸钙$10\sim 20mL$ 或$5%$ 氯化钙$10mL$ 静脉注射
- 低镁血症
  - 诊断：有缺镁诱因且有症状
  - 治疗：$0.25mmol/(kg\cdot d)$ 静脉补镁，重症$15mmol/(kg\cdot d)$
代谢性酸中毒
- 原因：碱性物质流失、脂肪氧化、乳酸积累、酸性产物排泄受阻；碱性物质流失、脂肪氧化、脱水等
- 评估：临床症状、血浆二氧化碳结合力
- 治疗：补液纠正脱水，严重者补碱
营养不良：补充益生菌、调整饮食、药物控制
感染：警惕风险，远离人群密集处，保持个人卫生
推荐意见：腹泻患者应警惕并发症，出现时积极处理

抗HER2-TKIs相关腹泻的预防

一级预防
- 奈拉替尼
  - 2周剂量递增方案：第1 - 7天$120mg/d$ ，第8 - 14天$160mg/d$ ，后续$240mg/d$ ，洛哌丁胺按需使用；推荐2周剂量递增方案或用洛哌丁胺，难控制时可加奥曲肽或调整奈拉替尼剂量
  - 常规剂量方案：$240mg/d$ ，第1 - 14天洛哌丁胺$4mg$ tid，第15 - 56天$4mg$ bid，后续按需使用
  - 难控腹泻：加用奥曲肽，中断或减量奈拉替尼
- 吡咯替尼
  - 预防用药21天：第1 - 7天洛哌丁胺$4mg$ tid，第8 - 21天$4mg$ bid
  - 预防用药42天：第1 - 7天洛哌丁胺$4mg$ tid，第8 - 42天$4mg$ bid
  - 可采用洛哌丁胺进行一级预防
二级预防
- 奈拉替尼：腹泻缓解至$\leq 1$ 级或基线，继续服用时加洛哌丁胺$4mg/$ 次；腹泻缓解后恢复治疗时给予洛哌丁胺
- 吡咯替尼：因$\geq 3$ 级腹泻暂停后重启，用洛哌丁胺预防21天（第1 - 14天，$2\sim 4mg$ tid；第15 - 21天，$2\sim 4mg$ tid；21天后按需使用）；暂停后恢复治疗用洛哌丁胺预防性治疗

抗HER2-TKIs相关腹泻的中医诊断与治疗

辨证施治
- 寒湿困脾证
  - 主症：泄泻清稀，腹痛肠鸣
  - 治法：散寒化湿止泻
  - 方药：藿香正气散
  - 中成药：藿香正气口服液
  - 用藿香正气散或藿香正气口服液
- 湿热中阻证
  - 主症：腹痛泄泻，泻下急迫
  - 治法：清热利湿，分消止泻
  - 方药：葛根芩连汤
  - 中成药：枫蓼肠胃康颗粒
  - 用葛根芩连汤或枫蓼肠胃康颗粒
- 肝气乘脾证
  - 主症：腹痛肠鸣，泻后痛减
  - 治法：抑肝扶脾
  - 方药：痛泻要方
  - 中成药：痛泻宁颗粒
  - 用痛泻要方或痛泻宁颗粒
- 脾胃虚弱证
  - 主症：大便时溏时泻，进油腻便次增多
  - 治法：健脾和中，除湿止泻
  - 方药：参苓白术散
  - 中成药：参苓白术丸、人参健脾丸
  - 用参苓白术散、参苓白术丸或人参健脾丸
- 肾阳虚衰证
  - 主症：晨起腹泻，大便稀溏
  - 治法：温肾健脾，固涩止泻
  - 方药：附子理中汤
  - 中成药：四神丸、固本益肠片
  - 用附子理中汤、四神丸或固本益肠片
- 寒热错杂证
  - 主症：大便次数≥3次/日，便质稀溏等
  - 次症：口干口苦、畏寒肢冷等
  - 舌脉：舌质淡，苔黄腻或黄白相间；脉沉或细
  - 治法：温脾助阳，清热和中
  - 方药：乌梅丸，含乌梅、黄连等药物
  - 中成药：乌梅丸
  - 用乌梅丸
- 推荐意见：可缓解症状，改善胃肠功能，结合病情辨证选用；中医药治疗可缓解症状，需辨证选用
针灸治疗
- 针刺疗法：以足太阴脾经、手足阳明经为主，据不同证型配穴；以足太阴脾经等为主，不同证型配不同穴位
- 灸法：常用穴位有天枢、气海等，据不同证型施灸；常用穴位有天枢等，不同证型选不同穴位
- 推荐意见：对腹泻有治疗作用，酌情选用多种疗法；中医非药物疗法有治疗作用，酌情选用

抗HER2-TKIs相关腹泻患者自我管理

加强患者教育与医患沟通
- 治疗前说明药物不良反应，关注高危患者
- 提供书面指导材料，涵盖监测方法等内容
- 有效沟通助诊断和治疗方案选择
- 治疗前说明不良反应，对高危患者加强宣教
- 判断药物相互作用，必要时调整
自我监测与管理
- 治疗初几周密切监测排便频率，告知相关信息
- 教育患者调整饮食、生活和社会行为
- 治疗初期监测
  - 指导患者监测排便频率
  - 告知腹泻特征、监测方法等信息
  - 发生腹泻时及时咨询医生
- 患者教育
  - 调整饮食、生活和社会行为
  - 避免摄入影响药物吸收代谢的食物或药物
推荐意见：治疗前帮助患者建立防范意识，降低腹泻风险和影响；治疗前宣教和心理干预；说明腹泻特征、分级及处理措施；指导自我监测并强调联系医疗团队；提供饮食、生活和社交建议

抗HER2-TKIs相关腹泻机制及未来探索展望

腹泻机制
- 肠黏膜损伤：TKIs抑制EGFR，影响肠道上皮细胞，损害黏膜完整性
- 氯离子过度分泌：抗HER2 - TKIs抑制EGFR对氯离子分泌的负调控，引发腹泻
- 药物抑制作用差异
  - 拉帕替尼可逆阻断HER1/HER2
  - 奈拉替尼和吡咯替尼不可逆抑制泛EGFR，还抑制HER4
- 具体机制未明
  - 可能因素：肠黏膜损伤、氯离子过度分泌等
  - 肠黏膜损伤机制
    - 抑制EGFR影响肠道上皮细胞生长和修复
    - 抑制肠黏膜隐窝分裂，降低水分吸收
    - 破坏肠道紧密连接和通透性
    - 艾西糖肽可降低拉帕替尼腹泻发生率
  - 氯离子过度分泌机制
    - 抗HER2 - TKIs抑制EGFR对氯离子分泌负调控
    - 克罗非莫可改善分泌性腹泻
未来探索
- 深入研究机制助发现治疗策略
- 艾西糖肽、克罗非莫等药物有潜在治疗作用
- 开展评估克罗非莫的III期试验
- 开展III期OnTARGET试验评估克罗非莫

结语

有效管理腹泻对HER2阳性乳腺癌患者重要
综合管理策略涵盖多方面，提升治疗效果和生存质量
未来聚焦个体化治疗和精准医疗，完善支持系统
抗HER2 - TKIs药物改善患者预后
腹泻影响生存质量和治疗连续性
综合管理策略
- 涵盖高危人群识别等多方面
- 增强患者自我管理能力
未来研究方向
- 个体化治疗和精准医疗
- 新兴治疗手段研究
- 完善患者支持系统

展开全部

部分内容仅可在
临床指南app 查看下载

阅读免费指南

发送到邮箱

背景

抗HER2-TKIs相关腹泻的定义与分级

抗HER2-TKIs相关腹泻的发生率与发生特点

抗HER2-TKIs相关腹泻的诊断与风险评估

抗HER2-TKIs相关腹泻的处理方法

药物治疗与剂量调整

肠道菌群调整

支持治疗

抗HER2-TKIs相关腹泻并发症及处理

抗HER2-TKIs相关腹泻的预防

抗HER2-TKIs相关腹泻的中医诊断与治疗

抗HER2-TKIs相关腹泻患者自我管理

抗HER2-TKIs相关腹泻机制及未来探索展望

推荐意见

结语